Fase III-data om Kinas nye orale kronemedisin i NEJM viser effekt som ikke er dårligere enn Paxlovid

I de tidlige timene 29. desember publiserte NEJM en ny klinisk fase III-studie av det nye kinesiske koronaviruset VV116 på nett. Resultatene viste at VV116 ikke var verre enn Paxlovid (nematovir/ritonavir) når det gjelder varighet av klinisk utvinning og hadde færre bivirkninger.

Bildekilde: NEJM

Median restitusjonstid 4 dager, bivirkningsrate 67,4 %

VV116 er et oralt nukleosid anti-nytt coronavirus (SARS-CoV-2) medikament utviklet i samarbeid med Junsit og Wang Shan Wang Shui, og er en RdRp-hemmer sammen med Gileads remdesivir, Merck Sharp & Dohmes molnupiravir og Real Biologics' azelvudine.

I 2021 ble en fase II klinisk studie av VV116 fullført i Usbekistan. Resultatene av studien viste at VV116-gruppen bedre kunne forbedre kliniske symptomer og signifikant redusere risikoen for progresjon til den kritiske formen og død sammenlignet med kontrollgruppen. Basert på de positive resultatene av denne studien, har VV116 blitt godkjent i Usbekistan for behandling av pasienter med moderat til alvorlig COVID-19, og har blitt det første nye orale koronarmedisin som er godkjent for markedsføring utenlands i Kina [1].

Denne fase III kliniske studien[2] (NCT05341609), ledet av prof. Zhao Ren fra Shanghai Ruijin Hospital, prof. Gaoyuan fra Shanghai Renji Hospital og akademiker Ning Guang fra Shanghai Ruijin Hospital, ble fullført under utbruddet forårsaket av Omicron-varianten ( B.1.1.529) fra mars til mai i Shanghai, med sikte på å evaluere effekten og sikkerheten til VV116 versus Paxlovid for tidlig behandling av pasienter med mild til moderat COVID-19. Målet var å evaluere effekten og sikkerheten til VV116 versus Paxlovid for tidlig behandling av pasienter med mild til moderat COVID-19.

Bildekilde: Referanse 2

En multisenter, observatørblind, randomisert, kontrollert studie med 822 voksne Covid-19-pasienter med høy risiko for progresjon og med milde til moderate symptomer ble utført mellom 4. april og 2. mai 2022 for å vurdere kvalifiseringen til deltakere fra syv sykehus i Shanghai, Kina. Til syvende og sist fikk 771 deltakere enten VV116 (384, 600 mg hver 12. time på dag 1 og 300 mg hver 12. time på dag 2-5) eller Paxovid (387, 300 mg nimatuvir + 100 mg ritonavir hver 12. time i 5 dager) som oral medisinering.

Resultatene av denne kliniske studien viste at tidlig behandling med VV116 for mild til moderat COVID-19 møtte det primære endepunktet (tid til vedvarende klinisk restitusjon) forutsagt av den kliniske protokollen: median tid til klinisk restitusjon var 4 dager i VV116-gruppen og 5 dager i Paxlovid-gruppen (hazard ratio, 1,17; 95 % KI, 1,02 til 1,36; nedre grense. >0,8).

Opprettholde klinisk restitusjonstid

Primære og sekundære effektendepunkter (omfattende analyse av populasjonen)

Bildekilde: Referanse 2

Når det gjelder sikkerhet, rapporterte deltakere som fikk VV116 færre bivirkninger (67,4 %) enn de som fikk Paxlovid (77,3 %) ved 28-dagers oppfølging, og forekomsten av grad 3/4 bivirkninger var lavere for VV116 (2,6 % ) enn for Paxlovid (5,7 %).

Uønskede hendelser (trygge mennesker)

Bildekilde: Referanse 2

Kontroverser og spørsmål

23. mai 2022 avslørte Juniper at den kliniske fase III-registreringsstudien av VV116 versus PAXLOVID for tidlig behandling av mild til moderat COVID-19 (NCT05341609) møtte sitt primære studieendepunkt.

Bildekilde: Referanse 1

På et tidspunkt da detaljer i studien manglet, var kontroversen rundt fase III-studien todelt: For det første var det en enkeltblind studie, og i mangel av en placebokontroll fryktet man at det ville være vanskelig å bedømme stoffet helt objektivt; for det andre var det spørsmål om de kliniske endepunktene.

De kliniske inklusjonskriteriene for Juniper er (i) positive resultater for den nye kronetesten, (ii) ett eller flere milde eller moderate COVID-19-symptomer, og (iii) pasienter med høy risiko for alvorlig COVID-19, inkludert død. Det eneste primære kliniske endepunktet er imidlertid "tid til vedvarende klinisk bedring".

Rett før kunngjøringen, 14. mai, hadde Juniper revidert de kliniske endepunktene ved å fjerne et av de kliniske primære endepunktene, "andel av konverteringer til alvorlig sykdom eller død" [3].

Bildekilde: Referanse 1

Disse to hovedstridspunktene ble også spesifikt behandlet i den publiserte studien.

På grunn av det plutselige utbruddet av Omicron, var produksjonen av placebotabletter for Paxlovid ikke fullført før starten av studien, og derfor var etterforskerne ikke i stand til å gjennomføre denne studien ved å bruke en dobbeltblind, dobbel-mock-design. Når det gjelder det enkeltblinde aspektet av den kliniske studien, sa Juniper at protokollen ble utført etter kommunikasjon med regulatoriske myndigheter og at den enkeltblindede utformingen betyr at verken utforskeren (inkludert evaluatoren av studiens endepunkt) eller sponsoren vil vite den spesifikke terapeutiske legemiddelallokeringen til den endelige databasen er låst ved slutten av studien.

Frem til tidspunktet for den endelige analysen hadde ingen av deltakerne i studien opplevd død eller progresjon til en alvorlig Covid-19-hendelse, så ingen konklusjoner kan trekkes om effekten av VV116 for å forhindre progresjon til alvorlig eller kritisk Covid-19 eller død. Dataene indikerte at estimert mediantid fra randomisering til vedvarende regresjon av Covid-19-relaterte målsymptomer var 7 dager (95 % KI, 7 til 8) i begge gruppene (hazard ratio, 1,06; 95 % KI, 0,91 til 1,22) [2]. Det er ikke vanskelig å forklare hvorfor det primære endepunktet "rate for konvertering til alvorlig sykdom eller død", som opprinnelig ble satt før slutten av rettssaken, ble fjernet.

18. mai 2022 publiserte tidsskriftet Emerging Microbes & Infections resultatene av den første kliniske studien av VV116 hos pasienter infisert med Omicron-varianten [4], en åpen, prospektiv kohortstudie med 136 bekreftede innlagte pasienter.

Data fra studien viste at pasienter med Omicron-infeksjon som brukte VV116 innen 5 dager etter deres første positive nukleinsyretest hadde en tid til nukleinsyreregresjon på 8,56 dager, mindre enn de 11,13 dagene i kontrollgruppen. Administrering av VV116 til symptomatiske pasienter innenfor tidsrammen for denne studien (2-10 dager med første positive nukleinsyretest) reduserte tiden til nukleinsyreregresjon hos alle pasienter. Når det gjelder legemiddelsikkerhet, ble det ikke observert alvorlige bivirkninger i VV116-behandlingsgruppen.

Bildekilde: Referanse 4

Det er tre pågående kliniske studier på VV116, hvorav to er fase III-studier på mild til moderat COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Den andre studien for moderat til alvorlig COVID-19 er en internasjonal multisenter, randomisert, dobbeltblind fase III klinisk studie (NCT05279235) for å evaluere effekten og sikkerheten til VV116 sammenlignet med standardbehandling. I følge kunngjøringen fra Juniper ble den første pasienten registrert og dosert i mars 2022.

Bildekilde: clinicaltrials.gov

Referanser:

[1]Junshi Biotech: Kunngjøring om hovedsluttpunktet for fase III-registrert klinisk studie av VV116 versus PAXLOVID for tidlig behandling av mild til moderat COVID-19

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai , Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Omicron-infeksjonsprofil og vaksinasjonsstatus blant 1881 levertransplantasjonsmottakere: en multisenter retrospektiv kohort. Emerging Microbes & Infections 11:1, side 2636-2644.